Ultivo三重四极杆液质联用对*中的 NMBA 进行定量分析
摘要：本文介绍了采用 agilent ultivo 三重四极杆液质联用系统检测*中的亚硝胺类杂质 n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸 (nmba) 的方法。该方法采用常规 esi 源，即可获得满足检测 要求的分析结果，且方法简单、特异性高、灵敏度可达 0.005 ppm，大大优于 fda公 布的*，非常适用于对*类产品中的 nmba 进行快速、准确的定量分析。
前言：2019 年 3 月 1 日，美国食品* (fda) 在[1] 发布公告，对用于治疗高血压 和心力衰竭的多种通用血管紧张素 ii 受体阻滞剂 (arb) 药品自愿召回。导致此次召回的主 要原因是发现其中含有 nmba 杂质，这是在 arb 药物中检测到的第三种亚硝胺类遗传毒 性杂质。 nmba 全称 n-亚硝基-n-甲基-4-氨基丁酸 (n-nitroso-n-methyl-4-aminobutyricacid，cas 号 61445-55-4），结构如图 1 所示，属于亚硝胺类遗传毒性杂质。根据 fda 初步评估， nmba 暴露患者的癌症风险增加似乎与 n-亚硝基二jia胺 (ndma) 暴露相同，但低于 n-亚硝 基二乙胺 (ndea) 暴露的风险。fda 目前给出的 nmba 可接受*是 96 ng/天，在 arb 药物中临时限度为 0.96 ppm[1]。
关于*中 nmba 的检测，欧洲 omcl 实验室 2019 年 4 月 公布了 lc-ms/ms（apci 源）方法[2]，fda 于同年六月份公布了 lc-hrms 方法和 rapidfire-ms/ms 方法[3,4]，而 fda 这两种方法 都不是实验室常规的定量分析平台。 本文采用配置了 esi 源的 agilent ultivo 三重四极杆液质联用系统 进行 nmba 检测。该方法操作简单、灵敏度高、特异性高且重现 性好，可有效地应用于*中 nmba 的定量分析。
实验部分：试剂和样品 甲醇为质谱级，甲酸为色谱级，购于 merck；所用实验用水为 millipore milli-q 超纯水系统现制备的高纯去离子水；nmba 标准 品和样品由合作用户提供。 仪器和设备 采用 agilent 1290 infinity ii 超高效液相色谱系统与 ultivo 三重四极杆液质联用系统。液相色谱系统配备如下：二元泵（部件 号 g7120a）、自动进样器（部件号 g7167b）、柱温箱（部件号 g7116b）。 色谱柱选用 agilent infinitylab poroshell 120 ec-c18（2.1 × 100 mm, 2.7 μm，部件号 695775-902）。另据用户验证，agilent infinitylab poroshell 120 ec-c8（2.1 × 100 mm, 2.7 μm，部件号 695775-906）也可以达到相似的效果。 标准溶液制备 精确称取 nmba 标准品，加水超声溶解，并定量稀释制成每 1 ml 中含 1 mg 目标化合物的高浓度标准品溶液。用水逐级稀释 成每 1 ml 中分别包含 0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100 ng 目标化合物的溶液，作为标准品线性系列溶液。线性范围和相关 浓度点可根据检测需要自行调整样品前处理 取*样品约 10 mg，加 1 ml 水，摇匀，超声溶解。
液相色谱条件： 色谱柱： poroshell 120 ec-c18, 2.1 × 100 mm, 2.7 μm 流速： 0.4 ml/min 柱温： 35 °c 流动相： a) 含 0.1% 甲酸的水溶液 b) 甲醇 梯度程序： 时间 (min) b (%) 0.00 5.00 0.50 5.00 2.50 20.00 3.00 98.00 6.00 98.00 6.10 5.00 7.00 5.00 后运行时间： 1 min
结果与讨论：色谱分离结果 *原料药体系相对简单，可采用常规反相色谱体系（c18 或 c8 柱）进行分离。初始高比例水相主要用于洗脱钾盐，避免 高浓度盐的离子抑制效应影响回收率。在本研究中所用的色谱条 件下，nmba 的保留时间约为 2.3 分钟。随后的高比例有机相用 于洗脱氯沙坦。由于氯沙坦浓度很高，为避免污染质谱系统，建 议将流路设置为“引入废液”。 因为受限制的 n-n 键存在顺反结构 (syn and anti conformers)[5]， nmba 在色谱体系中表现为双峰，本研究中所用的色谱条件可以 实现两种异构体的基线分离（图 2）。不过，在 nmba 定量分析 中，需要对两个峰积分并合并峰面积[3]。
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关于*中 nmba 的检测，欧洲 omcl 实验室 2019 年 4 月 公布了 lc-ms/ms（apci 源）方法[2]，fda 于同年六月份公布了 lc-hrms 方法和 rapidfire-ms/ms 方法[3,4]，而 fda 这两种方法 都不是实验室常规的定量分析平台。 本文采用配置了 esi 源的 agilent ultivo 三重四极杆液质联用系统 进行 nmba 检测。该方法操作简单、灵敏度高、特异性高且重现 性好，可有效地应用于*中 nmba 的定量分析。
实验部分：试剂和样品 甲醇为质谱级，甲酸为色谱级，购于 merck；所用实验用水为 millipore milli-q 超纯水系统现制备的高纯去离子水；nmba 标准 品和样品由合作用户提供。 仪器和设备 采用 agilent 1290 infinity ii 超高效液相色谱系统与 ultivo 三重四极杆液质联用系统。液相色谱系统配备如下：二元泵（部件 号 g7120a）、自动进样器（部件号 g7167b）、柱温箱（部件号 g7116b）。 色谱柱选用 agilent infinitylab poroshell 120 ec-c18（2.1 × 100 mm, 2.7 μm，部件号 695775-902）。另据用户验证，agilent infinitylab poroshell 120 ec-c8（2.1 × 100 mm, 2.7 μm，部件号 695775-906）也可以达到相似的效果。 标准溶液制备 精确称取 nmba 标准品，加水超声溶解，并定量稀释制成每 1 ml 中含 1 mg 目标化合物的高浓度标准品溶液。用水逐级稀释 成每 1 ml 中分别包含 0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100 ng 目标化合物的溶液，作为标准品线性系列溶液。线性范围和相关 浓度点可根据检测需要自行调整样品前处理 取*样品约 10 mg，加 1 ml 水，摇匀，超声溶解。
液相色谱条件： 色谱柱： poroshell 120 ec-c18, 2.1 × 100 mm, 2.7 μm 流速： 0.4 ml/min 柱温： 35 °c 流动相： a) 含 0.1% 甲酸的水溶液 b) 甲醇 梯度程序： 时间 (min) b (%) 0.00 5.00 0.50 5.00 2.50 20.00 3.00 98.00 6.00 98.00 6.10 5.00 7.00 5.00 后运行时间： 1 min
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