半年卖了5亿多！这个药物是啥机理？
开坦尼 （卡度尼利单抗注射液，下面简称c药）是康方生物（港股，09926）自主研发的pd-1/ctla-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月29日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，成为首款获批上市的国产双抗药物，也是全球首款获批的肿瘤双免疫检查点双抗产品。根据康方生物发布2022年财报， c药上市仅6个月销售额就达到了5.46亿元，说明该药物具有良好的药效。近期康方生物发文章公布了对于该抗体的药理研究[1]，陈老湿认为该药物有以下创新点：
01
pd-1/ctla-4抗体组合选择
pd-1和ctla-4在很多肿瘤中是共表达的，而且利用了til（肿瘤浸润淋巴细胞）与外周血淋巴细胞中pd-1/ctla-4共表达的差异，使得这款新药只富集在肿瘤微环境中，减少了传统免疫治疗的毒副作用问题。抗肿瘤效应更特异还有一个可能原因是这款药物可以连接特异表达pd-1或ctla-4的肿瘤细胞。
图1：流式细胞实验发现，c药可以连接表达pd-1 cho细胞和表达ctla-4的cho细胞（右上门的百分比），并且呈浓度依赖性
图2：octet® 非标记分子互作系统实验发现，分子水平上c药可以同时结合pd1和clta4，左图为先结合pd1再结合clta4，右图为先结合clta4再结合pd1
02
c药为四价结构与两价的双特异性抗体比，具有与抗原更高的亲合力
图3：c药结构示意图，pd1结合区域序列来自于康方自研的ak105（penpulimab），ctla结合区域序列来自于ak107（quavonlimab）
为了验证亲合力提高，作者使用octet® 设计了一个实验：
将高浓度的pd1和ctla4进行1：1混合，固化信号比较高（图2a）;或者用低浓度固化，使得固化信号比较低（图2b），然后分别与四价的c药和两价的ak105（penpulimab）结合，发现高密度的c药的亲和力比低密度的高一个数量级，而ak105则没有明显的变化。
图4：octet® 实验证明c药可以提高亲合力
03
c药使用的是igg1主干而o药，k药等pd1药物均为igg4主干，相比igg4，igg1在体内更稳定，而且有更好的cmc profile(更容易生产)。同时去除了与fc受体结合的位点，没有adcc（抗体依赖毒性），cdc（补体依赖毒性）带来的副作用。
图5：octet® 结果显示，c药剔除了fc受体以及c1q的结合活性，fc受体固化在his1k传感器上与抗体进行结合解离；c1q实验则是固化抗体，与c1q进行结合解离
目前，除了已经获批用于宫颈癌治疗之外，该药还在新的适应症进行临床试验，其中胃癌和肝癌已经走到了iii期。
图6：c药的临床适应症布局（数据来自于康方）
该药物的药理实验中的fc受体亲和力、抗原抗体亲和力以及结合特异性实验中均用到了赛多利斯的octet® 非标记分子互作系统。陈老湿记得康方第一台octet® 于2012年安装，一直用octet® 测亲和力10余年，足以说明其数据的可靠性与稳定性。
octet® 依赖的生物层干涉技术也是美国药典中用于检测亲和力的方法之一。
octet® 在药物研发中的优势：
非标记direct binding是趋势，结果更准确
快速测定亲和力，更加定量化地表征分子互作
通量高，使用检测，测试速度快，可以缩短研发周期
应用多，包括亲和力测定，ec50，浓度测试，从早期的亲和力排序、表位分组到后期的细胞株开发，工艺开发的残留物测试等应用都可以涵盖
用户多，文章多，认可度广
万金油技术，可以用与检测dna，小分子，蛋白质等各种生物分子
操作简便，耗材及维护成本低
下载文档
下载应用文集，了解如何使用ique® 高通量流式细胞仪平台和octet® bli非标记分子互作系统进行广泛的抗体表征，从而对结合机制有独特的见解并对可能影响体内功效的参数进行比较分析。
-参考文献-
[1] cadonilimab, a tetravalent pd-1/ctla-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mabs 2023, vol. 15, no. 1, 2180794
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01
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图2：octet® 非标记分子互作系统实验发现，分子水平上c药可以同时结合pd1和clta4，左图为先结合pd1再结合clta4，右图为先结合clta4再结合pd1
02
c药为四价结构与两价的双特异性抗体比，具有与抗原更高的亲合力
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将高浓度的pd1和ctla4进行1：1混合，固化信号比较高（图2a）;或者用低浓度固化，使得固化信号比较低（图2b），然后分别与四价的c药和两价的ak105（penpulimab）结合，发现高密度的c药的亲和力比低密度的高一个数量级，而ak105则没有明显的变化。
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03
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-参考文献-
[1] cadonilimab, a tetravalent pd-1/ctla-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. mabs 2023, vol. 15, no. 1, 2180794
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