多肽药物有哪些？｜MedChemExpress (MCE)
多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在 10 kda 以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。经典的治疗性多肽如激素、生长因子、离子通道配体等，它们通过与受体结合触发细胞内效应，与生物制剂 (如抗体与治疗性蛋白) 相比，有相似的作用模式，但多肽的免疫原性更低，同时由于可以化学合成，其生产成本也较低。与小分子药物相比，多肽的分子量较大，可以更有效地抑制蛋白与蛋白相互作用 (ppi)，选择性和特异性更高，作用浓度及副作用更低 (图 1)[1][2]。
图 1. 多肽与小分子及生物制剂的优缺点比较[1]
▐ 激素类多肽及其衍生药物
通常来讲，临床上有四种主要的药用多肽，其一便是激素类多肽及其衍生药物。由于多肽半衰期短且合成成本较高，早期的多肽药物研发主要关注于作用浓度低的人源激素肽领域。多肽药物的研究由胰岛素拉开序幕，随后催产素、抗利尿激素、生长抑素、促性腺激素释放激素等短肽药物的出现开创和丰富了这个领域 (表 1)，许多激素类药物仍沿用至今。随着不断的科学研究，人们在此基础上，通过 c 端酰胺化、d 型氨基酸，环化、缀合长链脂肪烃等方法进行化学修饰，改善了多肽激素的特性。例如 octreotide 和 pasireotide ，其基于生长抑素 β 转向药效团进行修饰，成功延长了其半衰期。此外，还可以基于肽类激素开发相关的激动剂或拮抗剂进行药物研发，如 goserelin 和 cetrorelix[3]。表 1. 部分激素类多肽及其衍生药物[3]
▐ 天然多肽产物
除人源的多肽，还有源自动植物、微生物等的天然多肽产物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次级代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽。如 ick 肽，是一类经典的毒液肽，其二硫键结构为它们提供了非凡的稳定性和对蛋白酶的抵抗力，使其可作为药物先导物[3]。ziconotide 就是一种源自于有毒锥形蜗牛的 ick 肽，其具有良好的镇痛作用 (图 2)[4]。
图 2. ziconotide 在溶液中的结构[4]
▐ 多肽疫苗
当然还有不得不提的多肽疫苗，是由多肽制成的一种亚单位疫苗，通过模拟抗原的表位序列，可作为免疫原刺激机体产生免疫应答。如 multimeric001，一类代表型的抗感染多肽疫苗，包含流感病毒 b、t 辅助细胞及细胞毒性 t 细胞的表位，可预防多种 a 型及 b 型流感病毒，目前已进入临床 iii 期[5]。相较于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶性肿瘤等疾病[6]。如 disomotide (g209-2m, imdqvpfsv) 是一种基于 gp100:209-217 (itdqvpfsv) 开发的黑色素瘤抗原，可促进细胞毒性 t 淋巴细胞 (ctl) 的产生，识别天然 g209 和黑色素瘤细胞，目前正处于临床iii 期实验 (图 3)[7][8]。
图 3. disomotide 的作用机制[8]。
与 mhc-1 结合的天然表位 itdqvpfsv 点突变后的抗原肽 imdqvpfsv (disomotide) 表现出更强的免疫原性。
▐ pdc 多肽药物此外，以 pdc 为主的多肽药物递送系统也是临床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、无毒以及较好的相容性，可作为药物载体，用于多肽药物偶联 (peptide-drug conjugates, pdc)。目前 177lu-dotatate (lutathera®) 已被 fda 批准上市，用于神经内分泌肿瘤的治疗，同时仍有很多 pdc 目前处于临床或临床前阶段。
pdc 由多肽与药物通过接头共价结合而成，保留了肽的功能和生物活性，同时还利用接头的可裂解特性响应性地释放药物，从而提高药物在体内的循环稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用 (图 4)[9]。
图 4. pdc 通过肽直接穿透或内吞进入细胞，释放药物[9]
本期小 m 为大家介绍了多肽药物的特点及 4 类主要的药用多肽，并结合具体案例希望进一步加深小伙伴对多肽药物的认识。目前多肽药物进入临床已有一个世纪的历史，经典的激素类药物仍占据主要市场，给药方式不便及给药周期频繁两大瓶颈仍亟解决，而不断涌现的新技术如 pdc、多功能肽等也有待小伙伴们去开拓和丰富~mce 提供 4,000+ 目录肽，包含药物肽、细胞穿膜肽等热点领域，为多肽药物发现提供有力的工具。insulin (human)
insulin (human) 是一种多肽激素，可调节血液中的葡萄糖水平。
exendin-4
exendin-4 (exenatide) 是由 39 个氨基酸组成的多肽。它是长效的 glucagon-like peptide-1 受体激动剂。
tat tfa
tat tfa (ygrkkrrqrrr) 源自人免疫缺陷病毒 (hiv-1) 的转录反式激活因子 (tat)，是一种穿透细胞的肽。tat 可以增加异源蛋白质的产量和溶解度。
cyclic somatostatin
cyclic somatostatin 是一种对中枢神经系统具有广泛影响的激素和神经递质。
irgd peptide
irgd peptide 是一种由 9 个氨基酸组成的环肽，先与 av integrins 结合，随后酶解产生 crgdk/r 与 神经纤毛蛋白-1 (neuropilin-1) 相互作用，从而促进活性分子的组织渗透，具有靶向肿瘤、肿瘤渗透的作用。
angiopep-2 hydrochloride
angiopep-2 hydrochloride 是脑肽载体。抗肿瘤活性分子与 angiopep-2 肽载体的结合可提高其在脑癌中的活性.
aviptadil
aviptadil 是血管活性肠多肽类似物，具有强的血管舒张作用。
motixafortide
motixafortide 是一种 cxcr4 拮抗剂，可用于恶性肿瘤相关的研究。
bulevirtide
bulevirtide 是一种 ntcp 抑制剂，用于研究 hbv 及 hdv 感染
selcopintide acetate
selcopintide 是源自 hcpne7 蛋白的片段，可促进不同程度牙本质缺损的牙本质再生
1.wang, lei, et al. therapeutic peptides: current applications and future directions. signal transduction and targeted therapy 7.1 (2022): 48.2.bruno, benjamin j., geoffrey d. miller, and carol s. lim. basics and recent advances in peptide and protein drug delivery. therapeutic delivery 4.11 (2013): 1443-1467.3.muttenthaler, markus, et al. trends in peptide drug discovery. nature reviews drug discovery 20.4 (2021): 309-325.4.aridoss, gopalakrishnan, et al. ziconotide (ω‐conotoxin mviia)—efficient solid‐phase synthesis of a linear precursor peptide and its strategic native folding. peptide science 113.5 (2021): e24223..5.atsmon, jacob, et al. priming by a novel universal influenza vaccine (multimeric-001)—a gateway for improving immune response in the elderly population. vaccine 32.44 (2014): 5816-5823.6.malonis, ryan j., jonathan r. lai, and olivia vergnolle. peptide-based vaccines: current progress and future challenges. chemical reviews 120.6 (2019): 3210-3229.7.yang, sixun, et al. antimelanoma activity of ctl generated from peripheral blood mononuclear cells after stimulation with autologous dendritic cells pulsed with melanoma gp100 peptide g209-2m is correlated to tcr avidity. the journal of immunology 169.1 (2002): 531-539.8.houghton, alan n., and josé a. guevara-patiño. immune recognition of self in immunity against cancer. the journal of clinical investigation 114.4 (2004): 468-471.9.gong, liming, et al. research advances in peptide‒drug conjugates. acta pharmaceutica sinica b (2023).
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除人源的多肽，还有源自动植物、微生物等的天然多肽产物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次级代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽。如 ick 肽，是一类经典的毒液肽，其二硫键结构为它们提供了非凡的稳定性和对蛋白酶的抵抗力，使其可作为药物先导物[3]。ziconotide 就是一种源自于有毒锥形蜗牛的 ick 肽，其具有良好的镇痛作用 (图 2)[4]。
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当然还有不得不提的多肽疫苗，是由多肽制成的一种亚单位疫苗，通过模拟抗原的表位序列，可作为免疫原刺激机体产生免疫应答。如 multimeric001，一类代表型的抗感染多肽疫苗，包含流感病毒 b、t 辅助细胞及细胞毒性 t 细胞的表位，可预防多种 a 型及 b 型流感病毒，目前已进入临床 iii 期[5]。相较于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶性肿瘤等疾病[6]。如 disomotide (g209-2m, imdqvpfsv) 是一种基于 gp100:209-217 (itdqvpfsv) 开发的黑色素瘤抗原，可促进细胞毒性 t 淋巴细胞 (ctl) 的产生，识别天然 g209 和黑色素瘤细胞，目前正处于临床iii 期实验 (图 3)[7][8]。
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与 mhc-1 结合的天然表位 itdqvpfsv 点突变后的抗原肽 imdqvpfsv (disomotide) 表现出更强的免疫原性。
▐ pdc 多肽药物此外，以 pdc 为主的多肽药物递送系统也是临床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、无毒以及较好的相容性，可作为药物载体，用于多肽药物偶联 (peptide-drug conjugates, pdc)。目前 177lu-dotatate (lutathera®) 已被 fda 批准上市，用于神经内分泌肿瘤的治疗，同时仍有很多 pdc 目前处于临床或临床前阶段。
pdc 由多肽与药物通过接头共价结合而成，保留了肽的功能和生物活性，同时还利用接头的可裂解特性响应性地释放药物，从而提高药物在体内的循环稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用 (图 4)[9]。
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