细胞因子在免疫治疗中的应用概述
细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性，在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调，在许多疾病中具有调节和效应功能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。
在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得fda批准上市的细胞因子药物已有多个，如高剂量的il-2用于治疗黑素瘤和肾细胞癌，ifn-α用于iii期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如gm-csf、il-7、il-12、il-15、il-18和il-2。
细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（il-2、il-7、il-12），趋化因子（ccl3、ccl26、cxcl7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。
01、在激活免疫疗法中
如粒细胞集落刺激因子（g-csf）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。
白细胞介素-2可以与抗cd3和同种异体反应性细胞融合，生成过继t细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高il-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。
02、在抑制免疫疗法中
主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。
接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。
03、白细胞介素1（il-1）
白细胞介素1（il-1）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。il1超家族有11个成员，如il1a、il1b、il1ra、il-18等。il-1是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。
在细胞免疫治疗方面，il-1可体外刺激cd4+t细胞的增殖，诱导il-2的产生，共刺激cd8+/il1r+t细胞活化，并刺激成熟的b细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
当il-1α与ifn-γ和激活性cd3单抗合用时，可以明显提高cik 的细胞毒作用。
04、白细胞介素2（il-2）
白细胞介素2也称为t细胞生长因子，由t细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，广泛应用于促进t细胞和nk细胞的活化和增殖。il-2能够刺激nk细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激nk细胞分泌多种细胞因子。
但是进一步的研究发现，il-2可以引起t细胞过度分化和诱导活化的t细胞凋亡，还可以激活cd4+ foxp3 treg调节细胞，进而抑制t细胞的活化和肿瘤杀伤活性，因此认为il-2属于t细胞调节因子而不单单是激活因子，所以现在有的研究已经用il-7，il-15，il-21来代替il-2了。
07、白细胞介素7（il-7）
白细胞介素7属于造血生长因子，由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌，与白细胞介素2共用γc受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。il-7可以为naïve t细胞和记忆t细胞提供持续的刺激信号。如上所述，il-7在激活cd8+ t细胞过程中，不会激活cd4+ foxp3+ treg细胞。在临床上，il-7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后t细胞数量的恢复。并且il-7在b细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。il-7还可以作为肠粘膜淋巴细胞的调节因子。
08、白细胞介素15（il-15）
白细胞介素15与白细胞介素2具有相似的结构，共用γc受体亚单位，属于具有4个α-helix螺旋束家族（其它的如il-2，il-4，il-7，il-9，g-csf和gm-csf）。il-15调节t和nk细胞的激活和增殖。il-15在先天免疫系统中主要是杀死病毒感染的细胞。同时il-15可活化nkt细胞和γδt细胞。在免疫细胞治疗中，il-15不会引起活化的t细胞凋亡，激活cd8+效应t细胞。il-15维持记忆性t细胞存活，从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。
09、白细胞介素21（il-21）
白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族，共用γc受体亚单位，对免疫系统的细胞有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。
在细胞免疫治疗中，il-21可以促进cd4+和cd8+ t细胞的增殖，增强cd8+ t细胞和nk细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。il-21会优先扩增“年轻态”的cd27+cd28+的cd8+t细胞，这类细胞具有更强的细胞毒性。当然，il-21也不会引起treg的扩增，因此，il-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。
10、白细胞介素4（il-4）
白细胞介素4激活活化的b细胞和t细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上fc受体的表达。il-4诱导 th1细胞向th2细胞转化。il-4刺激th2细胞分泌il-4、il-5、il-6、il-10和il-13。il-4通过抑制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向dc方向分化。培养体系中不加il-4时单核细胞将分化为巨噬细胞。il-4在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用,诱导b细胞抗体类别转换向ige，上调mhcii类分子的产生。il-4和gm-csf共同作用可使单核细胞定向分化为未成熟dc，此时的dc具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原递呈能力较弱，il-4和tnf-α顺序使用可以促进dc成熟。
11、白细胞介素12（il-12）
白细胞介素12作用于活化的t和nk细胞，具有广泛的生物活性，通过转录蛋白stat4的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。il-12是ifn-γ的t细胞非依赖性诱导所必需的，对于th1和th2细胞的分化有重要作用。il12b与il23a结合形成il-23白介素，具有先天和适应性免疫功能。il-12属于药物靶点。
在细胞免疫治疗中，il-12促进cd4+ t细胞分化为cd4+ th1 t细胞，增强cd8+ctls细胞活性。il-12的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的il-12通过nk细胞起作用，而低剂量的il-12则通过nkt起到肿瘤杀伤作用。
12、白细胞介素18（il-18）
白细胞介素18也称为干扰素-γ诱导因子，属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞产生。il-18能够刺激nk细胞和cd8+ t细胞分泌ifn-γ，增强nk细胞与cd8+t细胞的细胞毒作用。il-18还可以活化巨噬细胞，促进th1 cd4+t细胞的发育，促进淋巴细胞表达fasl等功能。il-18可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外，il-18、il-12和il-15协同作用可以维持自身免疫疾病中的th1应答和单核因子生成。
13、干扰素（ifn-γ）
伽马干扰素属于ii型干扰素，主要由nk和nkt细胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。ifnγ对转化细胞具有抗增殖作用，可加强i型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用。ifnγ通过激活巨噬细胞，诱导抗原呈递细胞(apcs)上的mhc i、mhc ii和共激活分子表达。此外，ifnγ可以诱导蛋白酶体的表达变化从而增强抗原呈递能力。ifnγ还可以促进cd4+ t细胞向th1细胞分化，阻遏依赖于il-4的b细胞亚型切换。ifnγ通过磷酸化jak1和jak2蛋白进而激活jak-stat细胞途径。
在细胞免疫治疗中，ifnγ作用于宿主免疫细胞，对巨噬细胞、t细胞、b细胞和nk细胞等均有一定作用。ifnγ通过促进巨噬细胞mhc ⅱ类分子的表达，或使某些正常情况不表达mhcⅱ类分子的细胞（如血管内皮细胞、某些上皮细胞和结缔组织细胞）表达mhcⅱ类分子，进而增强抗原递呈能力。ifnγ可以促进b细胞和cd8+t细胞的分化，但不能促进其增殖。ifnγ能增强th1细胞的活性及免疫功能。ifnγ增强中性粒细胞吞噬能力及活化nk细胞，增强其细胞毒作用。ifnγ表达异常与许多自身炎症和自身免疫性疾病有关。
14、刺激因子（gm-csf）
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（csf-2，gm-csf）在胚胎移植及其发育中具有关键作用。gm-csf是最早发现的对于dc有作用的细胞因子之一。在dc培养中，gm-csf促进单核细胞向大巨噬样细胞分化，促进细胞表面mhc ii类分子的表达，从而增强细胞的抗原递呈功能。此外，gm-csf还可促进dc的存活。
在细胞免疫治疗方面，gm-csf可以激活免疫反应，通过激活巨噬细胞和dc而产生抗肿瘤活性。在抗原呈递方面，gm-csf可以促进dc细胞成熟，促进共刺激分子上调和cd1d受体表达。近期研究发现，gm-csf刺激造血祖细胞分化为单核细胞和嗜中性粒细胞，从而降低癌症患者发热性中性粒细胞减少的风险。还有研究证明gm-csf可以诱导骨髓dc的分化，促进th1细胞偏向免疫应答，促进血管生成，影响过敏性炎症和自身免疫疾病的发展。因此，gm-csf在临床上被用来治疗恶性肿瘤。
15、肿瘤坏死因子（tnf-α）
肿瘤坏死因子α（tnf，tnfa）属于tnf超家族细胞因子，是生物过程调控的多功能分子，包括细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血等。tnf-α参与抗肿瘤。
在细胞免疫治疗方面，tnf-α使未成熟dc分化为成熟dc。这一过程通过tnf-α下调未成熟dc的巨胞饮作用和表面fc受体的表达，上调细胞表面mhc i类、ii类分子和b7家族分子(cd80，cd86等)的表达来实现。成熟dc的抗原摄取和加工能力明显减弱，但抗原递呈能力显著增强，可强的激活t细胞。tnf-α还可以影响其它细胞因子的生成，如刺激单核细胞和巨噬细胞分泌il-1，增强il-2依赖的胸腺细胞、t细胞增殖能力，促进il-2、csf和ifn-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激b细胞的增殖和ig分泌。
正是由于细胞因子由多种细胞产生，在先天性免疫反应和适应性免疫反应中具有多重作用，参与免疫性疾病、炎症及传染性疾病。随着对细胞因子研究的深入，必将会有更多的因子应用于细胞免疫治疗。
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在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得fda批准上市的细胞因子药物已有多个，如高剂量的il-2用于治疗黑素瘤和肾细胞癌，ifn-α用于iii期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如gm-csf、il-7、il-12、il-15、il-18和il-2。
细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（il-2、il-7、il-12），趋化因子（ccl3、ccl26、cxcl7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。
01、在激活免疫疗法中
如粒细胞集落刺激因子（g-csf）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。
白细胞介素-2可以与抗cd3和同种异体反应性细胞融合，生成过继t细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高il-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。
02、在抑制免疫疗法中
主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。
接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。
03、白细胞介素1（il-1）
白细胞介素1（il-1）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。il1超家族有11个成员，如il1a、il1b、il1ra、il-18等。il-1是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。
在细胞免疫治疗方面，il-1可体外刺激cd4+t细胞的增殖，诱导il-2的产生，共刺激cd8+/il1r+t细胞活化，并刺激成熟的b细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
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04、白细胞介素2（il-2）
白细胞介素2也称为t细胞生长因子，由t细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，广泛应用于促进t细胞和nk细胞的活化和增殖。il-2能够刺激nk细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激nk细胞分泌多种细胞因子。
但是进一步的研究发现，il-2可以引起t细胞过度分化和诱导活化的t细胞凋亡，还可以激活cd4+ foxp3 treg调节细胞，进而抑制t细胞的活化和肿瘤杀伤活性，因此认为il-2属于t细胞调节因子而不单单是激活因子，所以现在有的研究已经用il-7，il-15，il-21来代替il-2了。
07、白细胞介素7（il-7）
白细胞介素7属于造血生长因子，由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌，与白细胞介素2共用γc受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。il-7可以为naïve t细胞和记忆t细胞提供持续的刺激信号。如上所述，il-7在激活cd8+ t细胞过程中，不会激活cd4+ foxp3+ treg细胞。在临床上，il-7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后t细胞数量的恢复。并且il-7在b细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。il-7还可以作为肠粘膜淋巴细胞的调节因子。
08、白细胞介素15（il-15）
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09、白细胞介素21（il-21）
白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族，共用γc受体亚单位，对免疫系统的细胞有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。
在细胞免疫治疗中，il-21可以促进cd4+和cd8+ t细胞的增殖，增强cd8+ t细胞和nk细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。il-21会优先扩增“年轻态”的cd27+cd28+的cd8+t细胞，这类细胞具有更强的细胞毒性。当然，il-21也不会引起treg的扩增，因此，il-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。
10、白细胞介素4（il-4）
白细胞介素4激活活化的b细胞和t细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上fc受体的表达。il-4诱导 th1细胞向th2细胞转化。il-4刺激th2细胞分泌il-4、il-5、il-6、il-10和il-13。il-4通过抑制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向dc方向分化。培养体系中不加il-4时单核细胞将分化为巨噬细胞。il-4在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用,诱导b细胞抗体类别转换向ige，上调mhcii类分子的产生。il-4和gm-csf共同作用可使单核细胞定向分化为未成熟dc，此时的dc具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原递呈能力较弱，il-4和tnf-α顺序使用可以促进dc成熟。
11、白细胞介素12（il-12）
白细胞介素12作用于活化的t和nk细胞，具有广泛的生物活性，通过转录蛋白stat4的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。il-12是ifn-γ的t细胞非依赖性诱导所必需的，对于th1和th2细胞的分化有重要作用。il12b与il23a结合形成il-23白介素，具有先天和适应性免疫功能。il-12属于药物靶点。
在细胞免疫治疗中，il-12促进cd4+ t细胞分化为cd4+ th1 t细胞，增强cd8+ctls细胞活性。il-12的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的il-12通过nk细胞起作用，而低剂量的il-12则通过nkt起到肿瘤杀伤作用。
12、白细胞介素18（il-18）
白细胞介素18也称为干扰素-γ诱导因子，属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞产生。il-18能够刺激nk细胞和cd8+ t细胞分泌ifn-γ，增强nk细胞与cd8+t细胞的细胞毒作用。il-18还可以活化巨噬细胞，促进th1 cd4+t细胞的发育，促进淋巴细胞表达fasl等功能。il-18可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外，il-18、il-12和il-15协同作用可以维持自身免疫疾病中的th1应答和单核因子生成。
13、干扰素（ifn-γ）
伽马干扰素属于ii型干扰素，主要由nk和nkt细胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。ifnγ对转化细胞具有抗增殖作用，可加强i型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用。ifnγ通过激活巨噬细胞，诱导抗原呈递细胞(apcs)上的mhc i、mhc ii和共激活分子表达。此外，ifnγ可以诱导蛋白酶体的表达变化从而增强抗原呈递能力。ifnγ还可以促进cd4+ t细胞向th1细胞分化，阻遏依赖于il-4的b细胞亚型切换。ifnγ通过磷酸化jak1和jak2蛋白进而激活jak-stat细胞途径。
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14、刺激因子（gm-csf）
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（csf-2，gm-csf）在胚胎移植及其发育中具有关键作用。gm-csf是最早发现的对于dc有作用的细胞因子之一。在dc培养中，gm-csf促进单核细胞向大巨噬样细胞分化，促进细胞表面mhc ii类分子的表达，从而增强细胞的抗原递呈功能。此外，gm-csf还可促进dc的存活。
在细胞免疫治疗方面，gm-csf可以激活免疫反应，通过激活巨噬细胞和dc而产生抗肿瘤活性。在抗原呈递方面，gm-csf可以促进dc细胞成熟，促进共刺激分子上调和cd1d受体表达。近期研究发现，gm-csf刺激造血祖细胞分化为单核细胞和嗜中性粒细胞，从而降低癌症患者发热性中性粒细胞减少的风险。还有研究证明gm-csf可以诱导骨髓dc的分化，促进th1细胞偏向免疫应答，促进血管生成，影响过敏性炎症和自身免疫疾病的发展。因此，gm-csf在临床上被用来治疗恶性肿瘤。
15、肿瘤坏死因子（tnf-α）
肿瘤坏死因子α（tnf，tnfa）属于tnf超家族细胞因子，是生物过程调控的多功能分子，包括细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血等。tnf-α参与抗肿瘤。
在细胞免疫治疗方面，tnf-α使未成熟dc分化为成熟dc。这一过程通过tnf-α下调未成熟dc的巨胞饮作用和表面fc受体的表达，上调细胞表面mhc i类、ii类分子和b7家族分子(cd80，cd86等)的表达来实现。成熟dc的抗原摄取和加工能力明显减弱，但抗原递呈能力显著增强，可强的激活t细胞。tnf-α还可以影响其它细胞因子的生成，如刺激单核细胞和巨噬细胞分泌il-1，增强il-2依赖的胸腺细胞、t细胞增殖能力，促进il-2、csf和ifn-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激b细胞的增殖和ig分泌。
正是由于细胞因子由多种细胞产生，在先天性免疫反应和适应性免疫反应中具有多重作用，参与免疫性疾病、炎症及传染性疾病。随着对细胞因子研究的深入，必将会有更多的因子应用于细胞免疫治疗。
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