着重看待药物多晶型
着重看待药物多晶型
药物多晶型已日益成为药品生产质量控制和药物研究过程中*的重要组成部分，它在药学领域越来越引起人们的关注。近日，西南药业股份有限公司药物研究所张涛高级工程师和第三军医大学化学教研室赵先英副教授共同发表研究论文，就药物多晶型现象对理化性质、生物利用度、药物制剂质量等方面的作用和影响，进行了深刻的阐述，现介绍如下。
■药物多晶型的概念及意义
药物在结晶过程中，因结晶条件不同，分子在各自晶型晶胞的排列数目和点阵形式不一样，而药物分子与溶剂分子之间的相互作用与结合方式也不同，因而使药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数，即产生同一种物质的分子形成多种晶型的药物，称为药物多晶型。20世纪以来，随着超分子化学的发展，其对药物的影响带来了积极的促进作用。因此，加强对药物多晶型的研究，有助于新药化合物生物活性的确定和选择；有助于提高药物稳定性和产品质量的均一性；有助于提高生物利用度，降低不良反应，增进临床疗效；有助于药物给药途径的选择与设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
■药物多晶型对制剂质量和工艺的影响
对药物制剂溶出速率的影响。溶出速率是考察药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如*的实验发现，由于晶型差异，其a晶型片溶出速率小于b晶型片。
对药物制剂稳定性的影响。多晶型对药物制剂特别是对各晶型理化性质、疗效及安全性相差较大的药物，影响较大。如*在20℃、相对湿度75%以上的条件下，其β晶型可快速转化成溶出速率较慢的α晶型；而在干燥器内40天不发生转变。
对压制片工艺的影响。多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题。
对液体制剂制备工艺的影响。在液体制剂制备过程中发现，由于多晶型药物理化性质的差异，不同晶型的同一药物，可对液体制剂配制工艺参数(如温度等)产生影响。
对固体或半固体制剂制备工艺的影响。在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。
■药物多晶型对理化性质的影响
研究发现，晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式也不同，从而造成晶格内部分子间作用力的差异，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的变化。目前，对药物多晶型现象引起的理化性质的变化研究，主要集中在对生物利用度、稳定性和安全性影响较大的药物熔点、溶解度及溶出速率等方面的研究。许多研究揭示，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性。一般认为，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性及较小的溶解度。当不同晶型间熔点差异较大时，亚稳定型可较快地向稳定型转变。同时，多晶型现象对药物稳定性的影响还表现在对氧化、分解、转化等化学性质和对药物吸湿性的影响等方面。
药物多晶型对生物利用度的影响
同一药物晶型不同，生物利用度差异显著。实验曾证实，a、b型棕榈*口服后，b型人体血液浓度高于a型，而同剂量a型棕榈*口服后，达不到有效抗菌效果。同时动物实验还证实，*(rifandin)的4种晶型中，第ⅳ晶型血药峰浓度是第ⅱ晶型血药峰浓度的10倍。
同一药物晶型不同，生物利用度无显著性差异。药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。如*是一种较新的组胺h2受体阻滞药，存在两种晶体，一种是高熔点a型，一种是低熔点b型。经10名受试者(两组)分别口服a、b型*片40毫克后检测，结果发现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异(p>0.05)。
药物多晶型自由能差异与吸收差异的关系。有研究显示，*多晶型之间的自由能相差小，经消化道给药后吸收差异也小。当*口服给药时，其直肠给药就不适用。该结果提示，药物多晶型之间自由能差异小时，若给药方式不同，也可能存在吸收差异；当多晶型之间的自由能差异大时，则可能影响药物的吸收效率。
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药物在结晶过程中，因结晶条件不同，分子在各自晶型晶胞的排列数目和点阵形式不一样，而药物分子与溶剂分子之间的相互作用与结合方式也不同，因而使药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数，即产生同一种物质的分子形成多种晶型的药物，称为药物多晶型。20世纪以来，随着超分子化学的发展，其对药物的影响带来了积极的促进作用。因此，加强对药物多晶型的研究，有助于新药化合物生物活性的确定和选择；有助于提高药物稳定性和产品质量的均一性；有助于提高生物利用度，降低不良反应，增进临床疗效；有助于药物给药途径的选择与设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
■药物多晶型对制剂质量和工艺的影响
对药物制剂溶出速率的影响。溶出速率是考察药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如*的实验发现，由于晶型差异，其a晶型片溶出速率小于b晶型片。
对药物制剂稳定性的影响。多晶型对药物制剂特别是对各晶型理化性质、疗效及安全性相差较大的药物，影响较大。如*在20℃、相对湿度75%以上的条件下，其β晶型可快速转化成溶出速率较慢的α晶型；而在干燥器内40天不发生转变。
对压制片工艺的影响。多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题。
对液体制剂制备工艺的影响。在液体制剂制备过程中发现，由于多晶型药物理化性质的差异，不同晶型的同一药物，可对液体制剂配制工艺参数(如温度等)产生影响。
对固体或半固体制剂制备工艺的影响。在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。
■药物多晶型对理化性质的影响
研究发现，晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式也不同，从而造成晶格内部分子间作用力的差异，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的变化。目前，对药物多晶型现象引起的理化性质的变化研究，主要集中在对生物利用度、稳定性和安全性影响较大的药物熔点、溶解度及溶出速率等方面的研究。许多研究揭示，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性。一般认为，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性及较小的溶解度。当不同晶型间熔点差异较大时，亚稳定型可较快地向稳定型转变。同时，多晶型现象对药物稳定性的影响还表现在对氧化、分解、转化等化学性质和对药物吸湿性的影响等方面。
药物多晶型对生物利用度的影响
同一药物晶型不同，生物利用度差异显著。实验曾证实，a、b型棕榈*口服后，b型人体血液浓度高于a型，而同剂量a型棕榈*口服后，达不到有效抗菌效果。同时动物实验还证实，*(rifandin)的4种晶型中，第ⅳ晶型血药峰浓度是第ⅱ晶型血药峰浓度的10倍。
同一药物晶型不同，生物利用度无显著性差异。药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。如*是一种较新的组胺h2受体阻滞药，存在两种晶体，一种是高熔点a型，一种是低熔点b型。经10名受试者(两组)分别口服a、b型*片40毫克后检测，结果发现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异(p>0.05)。
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