利用放射性标记AIE探针作为PET/NIR-II荧光引导光热治疗的双模成像剂
本文要点：本文设计并制备了一种放射性标记的基于聚集诱导发光光源（aiegens）的有机光热剂（optas），用于pet/荧光成像引导的双峰乳腺肿瘤光热治疗。制备的多功能纳米粒子(68ga-tpa-ttinc nps)具有nir-ii荧光、γ辐射和光热转化特性，在体外可被肿瘤细胞有效吸收并诱导活性氧爆发，能进一步促进体内肿瘤的光热治疗。更重要的是，该纳米探针可以通过pet和nir-ii荧光成像靶向并清晰地显示4t1肿瘤异种移植物，瘤肌比高达4.8，为乳腺肿瘤治疗提供了一种很有前景的工具和解决方案。近红外二区小动物活体荧光成像系统 - mars
引言：
近年来，光热疗法(photothermal therapy, ptt)作为一种依靠光激活引起肿瘤组织热疗的疗法受到了广泛关注。与传统的optas相比，通过结构优化，aiegens具有优越的光稳定性和高光热转换效率（pce）。此外，基于aiegens的有机光热机可以被封装到两亲性聚合物中，形成水溶性纳米颗粒(nps)，供体外和体内使用。aiegens通常在可见光(400-700 nm)和近红外一区(nir-i, 700-900nm)区域发出明亮的荧光。
然而，通过在特定的共轭结构中引入强电子供体(d)和受体(a)单元，具有d-a-d和a-d-a结构的aiegens表现出很强的光敏能力。这些aiegens可以通过偶极子辐射跃迁将部分光子能量从激发光转化为nir-ii荧光(1000-1700 nm)，从而实现更深的组织穿透和高分辨率成像。最近报道的采用d-π-a结构的nir-ii型aiegens具有优异的荧光发射和pce，为设计具有平衡荧光和ptt效率的aiegens提供了很好的例子。此外，这些aiegens用于nir-ii荧光成像引导的乳腺肿瘤ptt，治疗效果良好。
特异性放射性示踪剂的正电子发射断层扫描(pet)是一种非常灵敏的临床疾病诊断成像技术，具有无限的组织穿透性。我们开发了一种具有nir-i发射的放射性标记aiegen，用于具有有效细胞摄取的乳腺肿瘤细胞的pet/荧光成像。
结果与讨论：
1：有机光热剂tpa-tting合成路线如图1所示
图1
图2
为了评估tpa-ttinc的物理性质，图2各图分别测量了(a)tpa-ttinc在dmso中的吸收光谱。(b) tpa-ttinc在不同甲苯组分的dmso/甲苯混合物中的发射光谱。λex = 615 nm。(c) 750 nm激光(0.5 w/cm2)照射27 min，自然冷却后，tpa-ttinc在dmso中的温度分布。(d) dls和tem分析tpattinc nps的大小分布。比例尺:50 nm。(e) tpa-tting在水中的吸收和发射光谱。(f) 750 nm激光(0.5 w/cm2)照射22 min后水中tpa-ttinc nps的温度分布，随后自然冷却，冷却时间与tpa-ttinc nps驱动力温度负自然对数的线性拟合。图2c表明其光热转换效率较强。
图3
团队针对aiegen tpa-ttinc水溶性差和肿瘤靶向能力不足的问题，采用纳米沉淀法将其封装为两亲性聚合物dspe−mpeg2k，形成水溶性纳米颗粒（nps），通过增强的渗透和保留epr效应，可有效被肿瘤摄取。
然后，通过共聚焦激光扫描显微镜(clsm)成像评估tpa-ttinc nps在4t1细胞中的细胞成像性能和细胞摄取。如图3a所示，lyso-tracker green的绿色发射揭示了溶酶体的位置，红色发射显示了线粒体的位置，而tpa-ttinc nps的蓝色发射与绿色发射和红色发射重叠，系数分别为0.75和0.58。结果表明，aie nps被4t1细胞有效摄取，主要积累在4t1细胞的溶酶体和线粒体中。细胞成像显示溶酶体和线粒体可能是肿瘤治疗的有用靶标。
如图3b显示在aie nps孵育4小时后，激光照射4t1细胞10分钟后，4t1细胞出现强烈的红光发射，并且随着激光功率密度的增加，4t1细胞中红光发射的比例增加，这表明tpa-ttinnc nps对癌细胞具有良好的光消融能力。
如图3c所示，aie+激光组可见明显的绿色荧光，而其他组未见明显的荧光。aie+激光组荧光更亮，激光功率更强。结果显示，激光照射或单独aie nps处理的4t1细胞大部分保持正常状态，而随着激光功率密度的增加，凋亡和坏死细胞的比例显著升高，说明tpa-ttinc nps在激光照射下可有效诱导肿瘤细胞凋亡和坏死。
图4
如图4a所示，静脉注射tpa-ttinc nps后，肿瘤部位的荧光信号在5小时内稳步增强，并逐渐减弱。肿瘤/肌肉荧光信号比在注射后5小时呈现相同的趋势，zui大值为~4.8，可视为进一步治疗电导的理想时间点(图4b),离体组织成像显示，tpa-ttinc nps主要聚集在肝脏、脾脏、肺、肾脏和肿瘤(图4c), h&e染色进一步证实了肿瘤组织的病理组织学改变，红色染色的胶原纤维包裹着致密的4t1肿瘤细胞，有丝分裂核仁(图4d)。如图3e所示，注射68ga-tpa-ttinc nps后，主要器官的γ信号在3小时内保持稳定，而肿瘤部位的γ信号在0.5 - 3小时内逐渐增强，说明68ga-tpa-ttinc nps具有肿瘤蓄累性和靶向性。生物分布分析显示，放射性标记的nps主要积聚在肝、肺、肾和肿瘤中(图4f)，这与荧光成像结果一致。肿瘤/肌肉比从0.5 h时的1.37±0.16迅速增加到1 h时的1.97±0.56，并在随后的2 h内保持相对稳定(图4g)，表明注射的nps对肿瘤有有效的吸收和保留。
图5
如图5a所示，注射pbs(第1行)或tpattinc nps(第三行)后，肿瘤表面温度保持稳定，而激光单独照射(第二行)时，肿瘤表面温度在10分钟内从29.4℃缓慢升高到38.1℃，tpa-ttinc nps联合激光照射(第四行)时，肿瘤表面温度在10分钟内从28.4℃迅速升高到55℃左右。不同组温度随时间的变化如图5b所示。3个对照组的肿瘤体积稳步增大，而“aie+激光”组的肿瘤在观察期内受到明显抑制和明显缩小(图5c)。如图4e所示，对照组肿瘤大小相似，而“aie+激光”治疗的实验组肿瘤大小要小得多，说明tpa-ttinc nps光热治疗效果强。h&e染色进一步显示“aie+激光”组对肿瘤组织的治疗效果，组织损伤较大，而其他组的形态和细胞核(蓝色染色)保持正常(图5f)。
图6
图6的ab证明了证实了经tpa-ttinc nps扩增的ptt对肿瘤破坏的有效性和体内使用的良好生物相容性。
讨论：
文献报道了一种基于nir-ii aiegen的纳米探针，用68ga进行放射性标记，用于荧光/pet双峰成像引导的乳腺癌光热治疗。利用甲氧基取代的tpa基团和吲哚基团作为强电子给体和受体构建了aiegen (tpa-tting)，其du特的d-π-a结构使其在1000 nm处具有较强的红/近红外光吸收和nir- ii发射。过纳米沉淀法形成聚合物包封纳米粒子(tpa-ttinc nps)后，aie nps的光物理性质保持不变。为了增强对深层组织的穿透能力，纳米探针与放射性核素68ga进行了螯合，从而表现出优异的生物成像功能和较强的光热转换效率。体外细胞实验结果表明，tpa-ttinc nps在激光照射下可被肿瘤细胞有效摄取，诱导肿瘤细胞凋亡和坏死。另一方面，体内pet/nir-ii成像研究证实，tpattinc nps具有较强的肿瘤靶向性和蓄积能力，肿瘤/肌比高达4.8。经过关键性和系统性的生物安全性研究，激光照射下注射tpa-ttinc nps后，4t1荷瘤小鼠肿瘤体积大幅缩小95.5%，显示出较强的光热治疗效果。因此，pet/nir-ii aiegen纳米探针用于4t1肿瘤小鼠模型的双峰成像和光热治疗，可能会激发更多的研究进展，开发多峰、多功能aie探针用于临床治疗。
参考文献
yu, k.; huang, h.; zhang, h.; he, q.; fu, z.; zhang, h.; zhang, q.; mao, z.; tian, m., radiolabeled aie probes as dual-modality imaging agents for pet/nir-ii fluorescence-guided photothermal therapy. chem asian j 2023, 18 (11), e202300189.
⭐️⭐️⭐️
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荧光寿命 -分辨率优于5us
高速采集 -速度优于1000fps（帧每秒）
多模态系统 -可扩展x射线辐照、荧光寿命、一区荧光成像、原位成像光谱，ct等
显微镜 -近红外二区高分辨显微系统，兼容成像型光谱仪
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恒光智影
上海恒光智影医疗科技有限公司，被评为上海市“科技创新行动计划”科学仪器领域立项单位。
恒光智影，致力于为生物医学、临床前和临床应用等相关领域的研究提供*的、一体化的成像解决方案。
与基于可见光/近红外一区的传统荧光成像技术相比，我们的技术侧重于近红外二区范围并整合ct, x-ray，超声，光声成像技术。
可为肿瘤药理、神经药理、心血管药理、大分子药代动力学等一系列学科的科研人员提供清晰的成像效果，为用户提供前沿的生物医药与科学仪器服务。
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然而，通过在特定的共轭结构中引入强电子供体(d)和受体(a)单元，具有d-a-d和a-d-a结构的aiegens表现出很强的光敏能力。这些aiegens可以通过偶极子辐射跃迁将部分光子能量从激发光转化为nir-ii荧光(1000-1700 nm)，从而实现更深的组织穿透和高分辨率成像。最近报道的采用d-π-a结构的nir-ii型aiegens具有优异的荧光发射和pce，为设计具有平衡荧光和ptt效率的aiegens提供了很好的例子。此外，这些aiegens用于nir-ii荧光成像引导的乳腺肿瘤ptt，治疗效果良好。
特异性放射性示踪剂的正电子发射断层扫描(pet)是一种非常灵敏的临床疾病诊断成像技术，具有无限的组织穿透性。我们开发了一种具有nir-i发射的放射性标记aiegen，用于具有有效细胞摄取的乳腺肿瘤细胞的pet/荧光成像。
结果与讨论：
1：有机光热剂tpa-tting合成路线如图1所示
图1
图2
为了评估tpa-ttinc的物理性质，图2各图分别测量了(a)tpa-ttinc在dmso中的吸收光谱。(b) tpa-ttinc在不同甲苯组分的dmso/甲苯混合物中的发射光谱。λex = 615 nm。(c) 750 nm激光(0.5 w/cm2)照射27 min，自然冷却后，tpa-ttinc在dmso中的温度分布。(d) dls和tem分析tpattinc nps的大小分布。比例尺:50 nm。(e) tpa-tting在水中的吸收和发射光谱。(f) 750 nm激光(0.5 w/cm2)照射22 min后水中tpa-ttinc nps的温度分布，随后自然冷却，冷却时间与tpa-ttinc nps驱动力温度负自然对数的线性拟合。图2c表明其光热转换效率较强。
图3
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图4
如图4a所示，静脉注射tpa-ttinc nps后，肿瘤部位的荧光信号在5小时内稳步增强，并逐渐减弱。肿瘤/肌肉荧光信号比在注射后5小时呈现相同的趋势，zui大值为~4.8，可视为进一步治疗电导的理想时间点(图4b),离体组织成像显示，tpa-ttinc nps主要聚集在肝脏、脾脏、肺、肾脏和肿瘤(图4c), h&e染色进一步证实了肿瘤组织的病理组织学改变，红色染色的胶原纤维包裹着致密的4t1肿瘤细胞，有丝分裂核仁(图4d)。如图3e所示，注射68ga-tpa-ttinc nps后，主要器官的γ信号在3小时内保持稳定，而肿瘤部位的γ信号在0.5 - 3小时内逐渐增强，说明68ga-tpa-ttinc nps具有肿瘤蓄累性和靶向性。生物分布分析显示，放射性标记的nps主要积聚在肝、肺、肾和肿瘤中(图4f)，这与荧光成像结果一致。肿瘤/肌肉比从0.5 h时的1.37±0.16迅速增加到1 h时的1.97±0.56，并在随后的2 h内保持相对稳定(图4g)，表明注射的nps对肿瘤有有效的吸收和保留。
图5
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图6
图6的ab证明了证实了经tpa-ttinc nps扩增的ptt对肿瘤破坏的有效性和体内使用的良好生物相容性。
讨论：
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